Trường THPT Nguyễn Du được thành lập vào ngày 11/10/1971 theo quyết định số 1866/GD/NĐ ngày 30/09/1971 của Bộ Giáo dục và Thanh niên chế độ cũ (tiền thân là trường Trần Lục). Trường tọa lạc trên diện tích 12.246 m2 nằm trong khu vực Cư xá Bắc Hải, số XX1 đường Đồng Nai, Phường 15, Quận 10, Tp.HCM

Trường khai giảng khóa đầu tiên vào năm 1972 – 1973, là trường trung học công lập đầu tiên ở Sài gòn có nam và nữ sinh học chung. Trong khi các trường công lập khác chỉ hoàn toàn Nam sinh như Petrus ký, Chu Văn An, Võ Trường Toản hoặc nữ sinh như Gia Long, Trưng Vương… Trường lúc đó chỉ có dãy A và B, trước dãy A và B còn hai hồ lớn; cổng trường mở hướng Đông Nam (nay là cổng phụ đường Tam Đảo).

Tuy là năm đầu tiên được thành lập gồm cả cấp 2 và 3 với vài trăm học sinh, song trường đã đóng góp rất nhiều cho các hoạt động văn thể mỹ như tham gia triển lãm văn hóa tại sân vận động Hoa Lư bao gồm các sản phẩm thủ công mỹ nghệ đặc thù. Đặc biệt là quyển truyện Kiều viết tay do đóng góp của gần 200 học sinh và thầy Nguyễn Văn Mẫn dạy triết học chủ trì. Sau triển lãm, quyển truyện Kiều viết tay được vinh dự sung vào Thư viện Quốc gia. Bên cạnh đó, các thế hệ thầy cô và học sinh còn tổ chức trồng cây xanh trong cư xá Bắc Hải và trường…

Cho đến ngày 30/04/1975 khi Sài Gòn được giải phóng, trường Nguyễn Du do 01 bộ phận của Ủy ban quân quản đến tiếp quản (đồng chí Diệp Mạnh Linh và Nguyễn Thị Thùy Trang) sau đó bàn giao cho Hiệu trưởng mới vào tháng 02/1976.Từ đó đến nay các thế hệ lãnh đạo nhà trường cùng với tập thể sư phạm nhà trường và học sinh đã chung lưng góp sức phấn đấu đưa ngôi trường Nguyễn Du ngày cành phát triển.

Ngôi trường lúc mới xây chỉ có dãy A và B với 16 phòng học, nay đã phát triển lên 38 phòng học và các phòng chức năng với đầy đủ tiện nghi hiện đại. Đội ngũ giáo viên ngày càng được bổ sung với tay nghề chuyên môn vững vàng, nhiều thầy cô có học vị thạc sỹ hoặc có 2 bằng cử nhân.

Nhà trường tập trung nâng cao chất lượng giảng dạy kết quả cũng như hiệu suất đào tạo ngày càng phát triển. Trong 35 năm qua, trường đã đào tạo hơn 20.000 học sinh đậu tú tài (tốt nghiệp THPT),hàng ngàn em vào đại học, cao đẳng. Nhiều học sinh ra trường giữ những trọng trách trong xã hội và nền kinh tế đất nước. Nhiều năm liền, trường đạt danh hiệu tiên tiến, xuất sắc cấp thành phố, được tặng bằng khen của UBND Thành phố và Bộ Giáo dục Đào tạo. Năm 2008, trường được UBND Tp.HCM tặng cờ thi đua đơn vị tiên tiến xuất sắc. Trường đào tạo nhiều học sinh giỏi cấp thành phố và quốc gia, học sinh giỏi Olympic toàn miền Nam. Nhiều phong trào VTM đạt thành tích xuất sắc: huy chương đồng SeaGames 19, hàng trăm bộ huy chương Hội khỏe Phù Đổng cấp thành phố và quốc gia, giải thưởng “Tuổi đời mênh mông” do VTV3 tổ chức…

Công đoàn, Đoàn TNCS HCM đã phấn đấu đạt thành tích đáng tự hào, liên tục được tặng bằng khen của Tổng Liên đoàn Lao động Việt Nam, Liên đoàn Lao động Tp HCM cũng như Thành Đòa, TW Đoàn TNCS HCM.